BIOMARKER RHEUMATOID (MATA KULIAH ANALISIS BIOMARKER)
PENDAHULUAN
Rheumatoid Artritis(AR) merupakan suatu penyakit yang tersebar luas serta melibatkan semua kelompok ras dan etnik di dunia. Penyakit ini merupakan suatu penyakit autoimun yang ditandai dengan terdapatnya sinovitis erosif simetrik yang walaupun terutama mengenai jaringan persendian, seringkali juga melibatkan organ tubuh lainnya. Hingga saat ini masih belum diketahui pemicunya. Bakteri, virus, jamur tidak terbukti sebagai pemicunya. Diduga diwariskan secara genetik. Terjadi autoimune, dimana sistem imune menyerang jaringan tubuh terutama sendi. Autoimune yang terjadi menyebabkan rusaknya jaringan persendian karena aktifasi sistem penanda radang
PREVALENSI
Diperkirakan kasus RA diderita pada usia di atas 18 tahun dan berkisar 0,1% sampai dengan 0,3% dari jumlah penduduk Indonesia. Berdasarkan studi, RA lebih banyak terjadi pada wanita dibandingkan pria dengan rasio kejadian 3 : 1. Penyakit ini 75 % diderita oleh kaum wanita, bisa menyerang semua sendi. Prevalensi meningkat 5 % pada wanita diatas usia 50 tahun.
PATOFISIOLOGI
Membran synovial pada pasien rheumatoid arthritis mengalami hiperplasia, peningkatan vaskulariasi, dan infiltrasi sel-sel pencetus inflamasi, terutama sel T CD4+. Sel T CD4+ ini sangat berperan dalam respon immun. Penelitian terbaru genetik, rheumatoid arthritis sangat berhubungan dengan major-histocompatibility-complex class II antigen HLA-DRB1*0404 dan DRB1*0401. Fungsi utama molekul HLA class II untuk mempresentasikan antigenic peptide kepada CD4+ sel T bahwa rheumatoid arthritis disebabkan oleh arthritogenic yang belum teridentifikasi. Antigen ini bisa berupa antigen eksogen, seperti protein virus atau protein antigen endogen. Baru-baru ini sejumlah antigen endogen telah teridentifikasi, seperti citrullinated protein dan human cartilage glycoprotein 39.
Antigen mengaktivasi CD4+ sel T yang menstimulasi monosit, makrofag dan syinovial fibroblas untuk memproduksi interleukin-1, interleukin-6 dan TNF-α untuk mensekresikan matrik metaloproteinase melalui hubungan antar sel dengan bantuan CD69 dan CD11 melalui pelepasan mediator-mediator pelarut seperti interferon-γ dan interleukin-17. Interleukin-1, interlukin-6 dan TNF-α merupakan kunci terjadinya inflamasi pada rheumatoid arthritis.
Aktifasi CD4+ sel T juga menstimulasi sel B melalui kontak sel secara langsung dan ikatan dengan α1β2 integrin, CD40 ligan dan CD28 untuk memproduksi immunoglobulin meliputi rheumatoid faktor.
Sebenarnya fungsi dari rhumetoid faktor ini dalam proses patogenesis rheumatoid arthritis tidaklah diketahui secara pasti, tapi kemungkinan besar rheumatoid faktor mengaktifkan berbagai komplemen melalui pembentukan immun kompleks. Aktifasi CD4+ sel T juga mengekspresikan osteoclastogenesis yang secara keseluruhan ini menyebabkan gangguan sendi. Aktifasi makrofag, limfosit dan fibroblas juga menstimulasi angiogenesis sehingga terjadi peningkatan vaskularisasi yang ditemukan pada synovial penderita rheumatoid arthritis.
DIAGNOSIS
Sesuai Dengan : 1987 Revised A.R.A. Criteria for Rheumatoid Arthritis : Kaku pagi hari 30-60 menit, Artritis pada 3 daerah persendian atau lebih, Artritis pada persendian tangan, Artritis simetris, Nodul rheumatoid, Faktor rheumatoid serum positif dan Perubahan gambaran radiologis.
ASPEK LABORATORIUM
1. ESR, CRF DAN RAF : umumnya masih merupakan biomarker pilihan pada umumnya RS, RSUD, Laboratorium Klinik Pratama di Indonesia.
2. Biomarker yang lainnya : umumnya hanya dapat dilakukan pada RSUP, RSUPN dan Laboratorium Klinik Utama (Laboratorium besar).
3. Tidak semua biomarker dapat diperiksa dan dilaksanakan untuk diagnosis RA. Hal ini karena biaya pemeriksaan masih sangat mahal. Ada beberapa yang digunakan hanya untuk penelitian saja.
APLIKASI LABORATORIUM
1. Laju Endapan Darah (LED)
Di periksa menggunakan metode : Wintrobe , Westergren dan Modifikasi Westergren. Dalam llmu hematologi : ESR meningkat menandakan adanya suatu inflamasi atau infeksi pada tubuh. Meningkat pada RA dan Radang sendi 70-90% kasus. Tidak spesifik untuk RA, tapi mampu meningkatkan sensitifitas dan spesifisitas bila dipanel dengan biomarker RA lainnya untuk diagnosis RA
2. CRP
Merupakan Protein fase akut. Dilepaskan sebagai bukti adanya inflamasi atau infeksi. Meningkat 70-85% kasus RA fase akut. Meningkat juga pada infeksi bakteri colon tifoid, rheumatoid fever,, infeksi virus, jamur, transplansi ginjal, tubercolusis, post operasi, dan post transfusi. Sangat baik bila dipanel dengan RAF, ESR dan anti-CCP.
3. RAF (RF)
Ditemukan protein abnormal yang dikenal sebagai Rheumatoid Factor (RA factor = RF). Imunoglobulin atau macroglobulin yang dapat berinteraksi secara spesifik dengan determinan antigenic (neoantigen) dari molekul Ig.G pada Fc. Sekitar 75-80% individu yang mengalami RA juga memiliki nilai RF yang positif. Bermanfaat untuk membedakan antara Rheumatoid artritis dengan Rheumatoid fever dan Artritis Gout. Mungkin juga dapat ditemukan pada lupus erymatosus, hepatitis infeksius dan kronis, sifilis. Kelemahan : Nilai RAF positif juga terdapat pada kondisi penyakit autoimun lainnya, infeksi kronik, dan bahkan terdapat pada 3-5% populasi sehat. Uji ini positif pada pasien dengan RA yang sudah bermanifestasi. Bila digunakan bersama dengan anti-CCP sangat berguna untuk diagnosis RA.
4. ANA
Autoantibodi heterogen yang dapat bereaksi dengan berbagai macam antigen dalam inti sel dan dapat ditemukan dalam serum dari banyak penderita penyakit sendi dan beberapa kelainan lain. Pada penyakit artritis rematoid antibodi yang banyak terdapat dalam serum mungkin bentuk IgM yang mempunyai aktivitas rendah terhadap komplemen, sebaliknya dalam cairan sendi mungkin kadar ANA bentuk IgG juga cukup tinggi.
5. TNF Alfa
Biomarkers yang dapat dideteksi pada perempuan sebelum terjadi RA. Dalam penelitian, terbukti dalam darah meningkat TNF-alfa yang terdeteksi hingga 12 tahun sebelum gejala rheumatoid arthritis gejala terjadi dan dua kali terkait dengan risiko berkembang rheumatoid arthritis. Tidak terlalu spesifik untuk RA, karena kasus radang lain juga meningkat.
6. IL-6
Merupakan Cytokines yang bersama TNF-alfa dideteksi pada RA. IL-6 dilepaskan oleh monosit karena pengaruh dari CD4+ pada radang RA. IL-6 yang ditemukan meningkat sekitar 4 tahun sebelum dimulai gejala rheumatoid arthritis.
7. CEP
Citrullinated alpha enolase peptide. Merupakan biomarker baru RA. Saat ini masih dalam tahap penelitian. Dipercaya mampu meningkatkan diagnosis terhadap RA. Peneliti percaya CEP-1 dapat menjadi bagian penting bagaimana mengembangkan rheumatoid arthritis tertentu dalam kelompok pasien.
8. Human cartilage glycoprotein-39
Pemeriksaan human Cartilage glycoprotein-39 digunakan untuk evaluasi pada pasien dengan early onset RA and predictor baik agresifitas penyakit. Berkorelasi langsung dengan petanda inflamasi pada beberrapa laporan kasus. Marker yang baik untuk menilai hasil terapi dan pada banyak keadaan digunakan untuk proporsi erosi tulang, aktifitas sinovial dan petanda gangguan genetik.
9. COMP
Serum protein matriks tulang rawan oligomeric (COMP) ditemukan tinggi dalam serum , dan anti-berhubung dgn siklus citrullinated peptide (ccp) pada pasien dengan tahap awal RA. Kenaikan signifikan yang terkait dengan kerusakan yang lebih parah bersama di tangan dan kaki. Kehadiran yang lama dalam serum marker ini setara dengan beratnya penyakit dan dapat membantu dokter dimana dapat dilihat keberhasilan terapi pada penderita rheumatoid arthritis
10. Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) dan Pyridinoline
Dihasilkan oleh sendi yang mengalami radang. Aktifitas penyakit yang persisten dan terjadi erosif, maka kadar MMP3 dan Pyridinoline sangat signifikan meningkat pada pasien dibandingkan dengan non erosif. Kadar keduanya berkorelasi dengan ESR dan CRP.
11. Granzyme B
Merupakan salah satu biomarker yang baru ditemukan pada RA. Kadarnya meningkat ketika terjadi erosi sendi pada RA (+). Kadarnya sebanding dengan perjalanan penyakit RA.
12. ACPAs
Anti-citrullinated protein antibodies. Biomarker baru untuk diagnosis RA. Antibodi terhadap CEP-1 yang diproduksi. Seperti pada RF, tes ini hanya positif pada proporsi 67% kasus RA. Memiliki spesifisitas 95% terhadap RA. Untuk biomarker yang lebih baik maka dilanjutkan dengan anti-CCP IgG.
13. Anti CCP-IgG
Anti-cyclic citrullinated antibody (anti-CCP antibodi) merupakan penanda baru yang berguna dalam diagnosis RA. Biomarker ini bermanfaat bila RAF tidak terdeteksi dalam darah. Untuk deteksi dini adanya RA dibandingkan RAF. Tingkat anti-ccp menurun selama terapi hanya dalam pasien dirawat dengan sulfasalazine. Kelebihan anti CCP IgG : (1). Anti-CCP IgG dapat timbul jauh sebelum gejala klinik RA muncul. Artinya pengobatan sedini mungkin sangat penting untuk mencegah kerusakan sendi. (2). Anti-CCP IgG sangat spesifik untuk kondisi RA. Antibodi ini terdeteksi pada 80% individu RA dan memiliki spesifisitas 98%. Antibodi ini juga bersifat spesifik karena dapat membedakan kondisi RA dari penyakit artritis lainnya. (3). Anti-CCP IgG dapat menggambarkan risiko kerusakan sendi lebih lanjut. Individu dengan nilai anti-CCP IgG positif diperkirakan mengalami kerusakan radiologis yang lebih buruk dibandingkan individu tanpa anti-CCP IgG.
KESIMPULAN
Biomarker RA bermanfaat mendiagnosis adanya Rheumatoid Artritis. RAF merupakan biomarker yang masih banyak dilakukan di lab RS di Indonesia. Anti-CCP IgG merupakan biomarker RA terbaru dan lebih baik saat ini dibandingkan yang lain. Biomarker yang lain dapat digunakan sebagai panel dalam mendiagnosis RA.
by Ahmad Rifani
PENDAHULUAN
Rheumatoid Artritis(AR) merupakan suatu penyakit yang tersebar luas serta melibatkan semua kelompok ras dan etnik di dunia. Penyakit ini merupakan suatu penyakit autoimun yang ditandai dengan terdapatnya sinovitis erosif simetrik yang walaupun terutama mengenai jaringan persendian, seringkali juga melibatkan organ tubuh lainnya. Hingga saat ini masih belum diketahui pemicunya. Bakteri, virus, jamur tidak terbukti sebagai pemicunya. Diduga diwariskan secara genetik. Terjadi autoimune, dimana sistem imune menyerang jaringan tubuh terutama sendi. Autoimune yang terjadi menyebabkan rusaknya jaringan persendian karena aktifasi sistem penanda radang
PREVALENSI
Diperkirakan kasus RA diderita pada usia di atas 18 tahun dan berkisar 0,1% sampai dengan 0,3% dari jumlah penduduk Indonesia. Berdasarkan studi, RA lebih banyak terjadi pada wanita dibandingkan pria dengan rasio kejadian 3 : 1. Penyakit ini 75 % diderita oleh kaum wanita, bisa menyerang semua sendi. Prevalensi meningkat 5 % pada wanita diatas usia 50 tahun.
PATOFISIOLOGI
Membran synovial pada pasien rheumatoid arthritis mengalami hiperplasia, peningkatan vaskulariasi, dan infiltrasi sel-sel pencetus inflamasi, terutama sel T CD4+. Sel T CD4+ ini sangat berperan dalam respon immun. Penelitian terbaru genetik, rheumatoid arthritis sangat berhubungan dengan major-histocompatibility-complex class II antigen HLA-DRB1*0404 dan DRB1*0401. Fungsi utama molekul HLA class II untuk mempresentasikan antigenic peptide kepada CD4+ sel T bahwa rheumatoid arthritis disebabkan oleh arthritogenic yang belum teridentifikasi. Antigen ini bisa berupa antigen eksogen, seperti protein virus atau protein antigen endogen. Baru-baru ini sejumlah antigen endogen telah teridentifikasi, seperti citrullinated protein dan human cartilage glycoprotein 39.
Antigen mengaktivasi CD4+ sel T yang menstimulasi monosit, makrofag dan syinovial fibroblas untuk memproduksi interleukin-1, interleukin-6 dan TNF-α untuk mensekresikan matrik metaloproteinase melalui hubungan antar sel dengan bantuan CD69 dan CD11 melalui pelepasan mediator-mediator pelarut seperti interferon-γ dan interleukin-17. Interleukin-1, interlukin-6 dan TNF-α merupakan kunci terjadinya inflamasi pada rheumatoid arthritis.
Aktifasi CD4+ sel T juga menstimulasi sel B melalui kontak sel secara langsung dan ikatan dengan α1β2 integrin, CD40 ligan dan CD28 untuk memproduksi immunoglobulin meliputi rheumatoid faktor.
Sebenarnya fungsi dari rhumetoid faktor ini dalam proses patogenesis rheumatoid arthritis tidaklah diketahui secara pasti, tapi kemungkinan besar rheumatoid faktor mengaktifkan berbagai komplemen melalui pembentukan immun kompleks. Aktifasi CD4+ sel T juga mengekspresikan osteoclastogenesis yang secara keseluruhan ini menyebabkan gangguan sendi. Aktifasi makrofag, limfosit dan fibroblas juga menstimulasi angiogenesis sehingga terjadi peningkatan vaskularisasi yang ditemukan pada synovial penderita rheumatoid arthritis.
DIAGNOSIS
Sesuai Dengan : 1987 Revised A.R.A. Criteria for Rheumatoid Arthritis : Kaku pagi hari 30-60 menit, Artritis pada 3 daerah persendian atau lebih, Artritis pada persendian tangan, Artritis simetris, Nodul rheumatoid, Faktor rheumatoid serum positif dan Perubahan gambaran radiologis.
ASPEK LABORATORIUM
1. ESR, CRF DAN RAF : umumnya masih merupakan biomarker pilihan pada umumnya RS, RSUD, Laboratorium Klinik Pratama di Indonesia.
2. Biomarker yang lainnya : umumnya hanya dapat dilakukan pada RSUP, RSUPN dan Laboratorium Klinik Utama (Laboratorium besar).
3. Tidak semua biomarker dapat diperiksa dan dilaksanakan untuk diagnosis RA. Hal ini karena biaya pemeriksaan masih sangat mahal. Ada beberapa yang digunakan hanya untuk penelitian saja.
APLIKASI LABORATORIUM
1. Laju Endapan Darah (LED)
Di periksa menggunakan metode : Wintrobe , Westergren dan Modifikasi Westergren. Dalam llmu hematologi : ESR meningkat menandakan adanya suatu inflamasi atau infeksi pada tubuh. Meningkat pada RA dan Radang sendi 70-90% kasus. Tidak spesifik untuk RA, tapi mampu meningkatkan sensitifitas dan spesifisitas bila dipanel dengan biomarker RA lainnya untuk diagnosis RA
2. CRP
Merupakan Protein fase akut. Dilepaskan sebagai bukti adanya inflamasi atau infeksi. Meningkat 70-85% kasus RA fase akut. Meningkat juga pada infeksi bakteri colon tifoid, rheumatoid fever,, infeksi virus, jamur, transplansi ginjal, tubercolusis, post operasi, dan post transfusi. Sangat baik bila dipanel dengan RAF, ESR dan anti-CCP.
3. RAF (RF)
Ditemukan protein abnormal yang dikenal sebagai Rheumatoid Factor (RA factor = RF). Imunoglobulin atau macroglobulin yang dapat berinteraksi secara spesifik dengan determinan antigenic (neoantigen) dari molekul Ig.G pada Fc. Sekitar 75-80% individu yang mengalami RA juga memiliki nilai RF yang positif. Bermanfaat untuk membedakan antara Rheumatoid artritis dengan Rheumatoid fever dan Artritis Gout. Mungkin juga dapat ditemukan pada lupus erymatosus, hepatitis infeksius dan kronis, sifilis. Kelemahan : Nilai RAF positif juga terdapat pada kondisi penyakit autoimun lainnya, infeksi kronik, dan bahkan terdapat pada 3-5% populasi sehat. Uji ini positif pada pasien dengan RA yang sudah bermanifestasi. Bila digunakan bersama dengan anti-CCP sangat berguna untuk diagnosis RA.
4. ANA
Autoantibodi heterogen yang dapat bereaksi dengan berbagai macam antigen dalam inti sel dan dapat ditemukan dalam serum dari banyak penderita penyakit sendi dan beberapa kelainan lain. Pada penyakit artritis rematoid antibodi yang banyak terdapat dalam serum mungkin bentuk IgM yang mempunyai aktivitas rendah terhadap komplemen, sebaliknya dalam cairan sendi mungkin kadar ANA bentuk IgG juga cukup tinggi.
5. TNF Alfa
Biomarkers yang dapat dideteksi pada perempuan sebelum terjadi RA. Dalam penelitian, terbukti dalam darah meningkat TNF-alfa yang terdeteksi hingga 12 tahun sebelum gejala rheumatoid arthritis gejala terjadi dan dua kali terkait dengan risiko berkembang rheumatoid arthritis. Tidak terlalu spesifik untuk RA, karena kasus radang lain juga meningkat.
6. IL-6
Merupakan Cytokines yang bersama TNF-alfa dideteksi pada RA. IL-6 dilepaskan oleh monosit karena pengaruh dari CD4+ pada radang RA. IL-6 yang ditemukan meningkat sekitar 4 tahun sebelum dimulai gejala rheumatoid arthritis.
7. CEP
Citrullinated alpha enolase peptide. Merupakan biomarker baru RA. Saat ini masih dalam tahap penelitian. Dipercaya mampu meningkatkan diagnosis terhadap RA. Peneliti percaya CEP-1 dapat menjadi bagian penting bagaimana mengembangkan rheumatoid arthritis tertentu dalam kelompok pasien.
8. Human cartilage glycoprotein-39
Pemeriksaan human Cartilage glycoprotein-39 digunakan untuk evaluasi pada pasien dengan early onset RA and predictor baik agresifitas penyakit. Berkorelasi langsung dengan petanda inflamasi pada beberrapa laporan kasus. Marker yang baik untuk menilai hasil terapi dan pada banyak keadaan digunakan untuk proporsi erosi tulang, aktifitas sinovial dan petanda gangguan genetik.
9. COMP
Serum protein matriks tulang rawan oligomeric (COMP) ditemukan tinggi dalam serum , dan anti-berhubung dgn siklus citrullinated peptide (ccp) pada pasien dengan tahap awal RA. Kenaikan signifikan yang terkait dengan kerusakan yang lebih parah bersama di tangan dan kaki. Kehadiran yang lama dalam serum marker ini setara dengan beratnya penyakit dan dapat membantu dokter dimana dapat dilihat keberhasilan terapi pada penderita rheumatoid arthritis
10. Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) dan Pyridinoline
Dihasilkan oleh sendi yang mengalami radang. Aktifitas penyakit yang persisten dan terjadi erosif, maka kadar MMP3 dan Pyridinoline sangat signifikan meningkat pada pasien dibandingkan dengan non erosif. Kadar keduanya berkorelasi dengan ESR dan CRP.
11. Granzyme B
Merupakan salah satu biomarker yang baru ditemukan pada RA. Kadarnya meningkat ketika terjadi erosi sendi pada RA (+). Kadarnya sebanding dengan perjalanan penyakit RA.
12. ACPAs
Anti-citrullinated protein antibodies. Biomarker baru untuk diagnosis RA. Antibodi terhadap CEP-1 yang diproduksi. Seperti pada RF, tes ini hanya positif pada proporsi 67% kasus RA. Memiliki spesifisitas 95% terhadap RA. Untuk biomarker yang lebih baik maka dilanjutkan dengan anti-CCP IgG.
13. Anti CCP-IgG
Anti-cyclic citrullinated antibody (anti-CCP antibodi) merupakan penanda baru yang berguna dalam diagnosis RA. Biomarker ini bermanfaat bila RAF tidak terdeteksi dalam darah. Untuk deteksi dini adanya RA dibandingkan RAF. Tingkat anti-ccp menurun selama terapi hanya dalam pasien dirawat dengan sulfasalazine. Kelebihan anti CCP IgG : (1). Anti-CCP IgG dapat timbul jauh sebelum gejala klinik RA muncul. Artinya pengobatan sedini mungkin sangat penting untuk mencegah kerusakan sendi. (2). Anti-CCP IgG sangat spesifik untuk kondisi RA. Antibodi ini terdeteksi pada 80% individu RA dan memiliki spesifisitas 98%. Antibodi ini juga bersifat spesifik karena dapat membedakan kondisi RA dari penyakit artritis lainnya. (3). Anti-CCP IgG dapat menggambarkan risiko kerusakan sendi lebih lanjut. Individu dengan nilai anti-CCP IgG positif diperkirakan mengalami kerusakan radiologis yang lebih buruk dibandingkan individu tanpa anti-CCP IgG.
KESIMPULAN
Biomarker RA bermanfaat mendiagnosis adanya Rheumatoid Artritis. RAF merupakan biomarker yang masih banyak dilakukan di lab RS di Indonesia. Anti-CCP IgG merupakan biomarker RA terbaru dan lebih baik saat ini dibandingkan yang lain. Biomarker yang lain dapat digunakan sebagai panel dalam mendiagnosis RA.
by Ahmad Rifani
Tidak ada komentar:
Posting Komentar